科普驿站 第七十三期
主题：决定我们性别的，究竟是什么？（上）
科目：生物
难度：B2
讲师：杜瑾鸿
关于（人类）男女生理差异化，尤其是生殖系统差异化的动因，现代知识当然是XY性染色体系统，即XX为女，XY为男，这个结论的雏形是20世纪初的学者得出的。不过，这个问题却自古以来已有讨论。所谓自古，就是古自克劳狄乌斯·盖伦(Claudius Galenus, 129～199)——古罗马最著名、最具影响力的医学大师——关于男女生殖器“不过是一个翻出体外，一个翻入体内罢了”、“女性缺少某种生命之热，因此不能将器官排出体外”的一系列论断；再早些，一样来自古希腊的阿那克萨戈拉(Anaxagoras，前500-前428)和毕达哥拉斯(Pythagoras，前580-约前500)也同样是“男性遗传决定论”的主张者，只不过提出的理论有所不同。（譬如前者觉得，胎儿是男是女取决于精液是由右还是由左睾丸产生。）断言“男人天生高贵，女人天生低贱”的亚里士多德(Macedonian Aristotle，前384-前322)也乱入过这个问题。譬如他觉得“种子只是产生于男性，它导致妇女经血凝结，形成胚胎”“男性的种子决定着胚胎的形式，而女人则不会产生种子，她们的卵巢如同男人的乳房，一样是多余的”。不过同时，他也正确地表示，胚胎发育是由简到繁的过程。
古人的学说大多渗透着浓烈的性别主义(sexism)色彩，但正如数千年后与之如出一辙的把阴道当成是邪恶器官的说法被提出时那样，它们依然大行其道了如此之久。以此为基础，17世纪，以安东尼·列文虎克(Antoni van Leeuwenhoek, 1632-1723)为代表的精源说出现，（退一万步说，即便你不一定记得这个人，但你一定记得他放了一炮，然后用自己的显微镜，在自己的精液中发现精子的伟大壮举。）而以斯瓦默丹(Jan Swamerdam, 1637-1680)和马尔比基(Marcello Malpighi, 1628-1694)等为代表的卵源说则与之针锋相对，他们争论的不过是所谓的“原初蜷缩着，再后来长成为胎儿的的微缩人”到底在精子里还是卵子里罢了。这些结论在今天看来依旧十分搞笑，不过，客观地说，其实古人已经注意到了性别决定似乎具有随机的倾向。
一种精源论的图示，绘于1694年
到了20世纪初，还有医学家断言性别跟遗传无关。但在1883年——染色体理论几乎刚刚问世时——本尼登(Van Beneden)通过观察蛔虫受精卵的卵裂得出结论（系首次），父母的染色体通过精卵融合传递给子代。
1902年，麦克朗(McClung)认为X染色体与（昆虫）性别决定有关，但没能引起注意。那时已经发现，染色体发生改变后，细胞将不能正常发育，内蒂·史蒂文斯(Nettie Stevens)将这个结论套用在性别上，形成了一套假设。他决定以黄粉虫作为研究对象，于是最终找到了性染色体并为之命名，于是几乎判决了睾丸侧性别决定论的死刑。又过了一二十年，XY在动物体内的普遍差别、女性（雌性）XX与男性（雄性）XY（XO）这样的事实相继被发现。在大发现的梯队当中，不乏我们耳熟能详的人，例如，摩尔根(Thomas Hunt Morgan, 1866-1945)。1903年，他几乎已经决定放弃遗传决定性别论了，但伴性遗传的秘密最终使他改变了看法。继1923年佩恩特(Painter)发现不同精子引发不同性别的现象以后，在1959年，在经过对老鼠和人类的研究，包括通过统计分析了Klinefelter综合征（核型47，XXY，表现为男性）与Turner综合征（核型45，XO，表现为女性）以后，三支科研队伍（分别是雅各布(Jacob)与斯特朗(Strong)团队、福德(Ford)团队、罗素(Russell)团队）最终分别提出并确立了Y染色体在性别决定中的关键作用，或者说决定作用。
但这并不算是争论的结束，新的问题很快出现——甚至隐藏在过去的研究中，譬如摩尔根的果蝇集中营。难道眼睛颜色也跟性别和生殖系统有关吗？有什么关系呢？性状不应该是由遗传因子（基因）决定的吗，那性别是不是也应该如此呢？
人胚胎在发育五周后，才启动形成男性或女性的解剖结构的程序；第九周时，两性的生理差别在胚胎水平上还并不明显。在胚胎的肾脏附近，名为生殖腺嵴(gonadal ridges)的两处凸起会沿着两对管道形成。其中一对管道（穆勒氏管）可以形成子宫或输卵管，另一对管道（吴夫氏管）形成男性的内生殖管道：附睾、输精管和精囊。
原始生殖细胞的迁移
60年代到80年代间发现，很可能决定了这一变化的基因是一个被称作TDF(testis-determining factor：睾丸决定因子)的Y染色体上的区域，其对应的基因的相关特征，在人们对性反转(sex reversal)的研究中得到证实。例如，部分核型为46，XX的性反转男性，除了睾丸发育较小，不能产生精子症状外（这个真的很致命），其他男性表现均正常。（对此认为，这应该是父本Y染色体部分片断易位导致的。）这些案例本身也可以作为该观点的证据。
一系列探索TDF的努力招致了失败。例如，1975年，Wachtel等提出Y染色体上有一个组织相容性抗原的基因H-Y和男性决定有关，可能就是所谓的TDF。H-Y抗原的基因位于Y染色体，没有H-Y抗原（无Y染色体），性腺分化缓慢，至胚胎8-10周性腺组织才出现卵巢结构。这个假说流行近10年，到1984年被McLaren等证明是错的。又如，从80年代开始，戴维·佩吉(David C. Page)缩小了目标区域的范围，并对他们所确定的范围——已经很接近真正的TDF了——之内的数十个基因进行筛查，于1986-1987年间找到了一个叫ZFY的基因并精确定位了它。它引起注意的原因，一部分是它在减数分裂时开始表达，在（圆形）精子细胞中含量最高。而且它编码的锌指(zinc-finger)蛋白，是一种转录调控因子。锌手指是蛋白质的一种特殊的空间结构，它只能与特定碱基排列顺序的DNA结合。克拉格(Klug)等人认为ZFY也许就是TDF，几乎把它推定为性别决定基因的绝佳候选者。但在1989到1990年，一名叫做彼得·古德费洛(Peter Goodfellow)的科学家给出了ZFY并非睾丸决定因子的一批决定性证据(1989)，使得ZFY作为TDF的论断也丧失了前途。
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【本文参考源于知乎、百度、腾讯及新闻文章，进行整理和二次编辑后用于耀星会的公益性科普。】
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