性染色体异变之谜（上）

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科普驿站  第六十五期

主题：性染色体异变之谜（上）

科目：生物

难度： B2

时间：2020.4.18

讲师：杜瑾鸿

性染色体的发现是近现代的产物，因此对性染色体进化的探索就更晚了。最开始，人们对性染色体分异的第一层次的看法是它肯定与性别决定有关，否则凭什么性别决定基因偏偏就在那条变短了的染色体上？第二层次的看法是它与性别似乎没有什么必然联系，毕竟哪怕（性）染色体是完好的，有些动物也演化出了这样那样的性别决定机制。第三层次，转而又觉得性染色体的分异与性别决定有关了，因为很显然，性别决定机制的进化很可能是搭乘了性染色体进化的便车。

但20世纪初的科学家们是并没有考虑那么多的。20世纪过了大半时，科学家还未在Y染色体上发现基因，这与X染色体形成了鲜明对比，以至于Y染色体获得了“废物”(dud)的骂名，这种情形直到60年代初发现Y染色体性别决定作用的工作以后才逐渐消失。

1914年，继Morgan之后另外一位因折磨果蝇而获得诺贝尔奖，提出了“Muller的棘轮”的遗传学家Hermann Joseph Muller提出了第一个关于性染色体进化的观点，即性染色体起源于常染色体的衰退。这种观点表现出当时一种弥漫在人群中的猜想，就是Y染色体经历了一个自然衰变的过程（而且这个衰变的过程很可能还将在我们及那些拥有短化的Y染色体的生物身上继续进行下去）。Muller关于性染色体进化理论的探索，促使他后来提出了他的棘轮。确切地说，Muller认为，Y染色体因为某些原因丢失了自己身上的部分基因，所谓的某些原因，可能指的是有害突变的积累。Muller不会被忘记——因为他的洞见是正确的，而且在当时就可以找到这个假说的证据，即Y染色体上的基因出奇地少。在酝酿自己的假说期间，Muller顺便去搞了个博士学位，Muller的恩师正是果蝇炼狱集中营营长Morgan（他当然不是专司性染色体，而是专搞突变的研究的，他对突变的研究使他在1946年成为了第二个获诺奖的遗传学家）。1918年，Muller进一步提出了他的假设，即交叉互换的缺失，将导致遗传衰退(genetic decay)。其背后有一个这样的逻辑：另外一条染色体上的等位基因是正常的，那么在多数情况下，这条染色体上的隐性突变就会被保护起来，而无需面对自然选择。所以，如果说Y与X染色体无法交叉互换而X与X之间可以，那么就会导致Y染色体的形态功能逐渐从性染色体中分异出来。

Fisher在1935年注意到了这个研究，并以一篇论文对此做了简评。他用数学推算出，在性染色体演变初期，不可能只有一条染色体受影响而另一个不受影响，进一步他认为，除非突变率非常高，否则Muller描述的这种变化是不会发生的。Muller的理论真的是全然错误的或者需要被修正的吗？没有人来回答，Muller的工作没有激起很大波澜，尽管暗流一直涌动。 

光阴似箭，时间来到20世纪下半叶，Muller总算吸引了一些科学家的兴趣。也许这是因为技术进步，也许这件事还在利他主义生物学的研究中推波助澜——例如Bill Hill与Alan Robertson(1966)提出Hill-Robertson效应，用以解释基因重组的进化优势。这个研究被有性生殖的学者们应用，用以阐述有性生殖的优越性。重组能从多方面提高自然选择的效率，这从种群的角度、基因的角度和染色体的角度都分别说得通。利他主义观点的先驱John Maynard Smith(1974,与Haigh一同)，Rice(1987)等人先后指出，利益极大的突变能够以破竹之势席卷整个种群，但会被很多低害突变尾随，这叫做便车效应(genetic hitchhiking)。Charlesworth (1993, 1994)又指出，损害极大的突变在被种群清除时，可能会使它周围的基因甚至整条染色体都连着从这个种群中一起被踢出去，这被叫作背景选择(background selection)。这两个机制降低了自然选择的效率，成为了Y染色体变短的染色体进化机制。我们能否将它们看作代表着一种旧派的，即试图通过修正和发展Muller的理论寻求Y染色体衰变的进化机制的观点呢？又或许没有那么多必要来划分新派和旧派，队伍壮大了以后，考虑的问题就会更加全面。譬如，科学家们有的把目光拓展到了X染色体，有的进一步开始研究引发Y染色体衰退的根本原因，有的则把目光拓宽到了整个脊椎动物的性别决定机制。

剂量补偿(dosage compensation)机制的发现就是颇具戏剧性的一幕。

这个名词又是Muller提出的，而且比他提出性染色体还要早，是在20世纪出头不到10年的时间中问世的——因为他发现携带两个红眼基因的雌性果蝇，和携带一个红眼基因的雄性果蝇的眼睛的红色的深浅程度没有区别，于是猜想一定有什么机制让两者的红眼基因的表达水平处在相等的水平，这个概念于是以一种假想的形式诞生了。

在哺乳动物身上发现剂量补偿机制，则要从1949年说起了。那年，两个细胞生物学家——E. G. Bertram和M. L. Barr，偶然间在雌猫的神经细胞间期核中发现了一个染色很深的染色质小体，刚开始称之为“核仁随体”，雄猫身上并没有发现这种东西。1953年，Barr与Moore在食肉目、偶蹄目、灵长目（包括人类）雌性的细胞中确定了核仁随体的广泛存在，而且每次总有一条X染色体成为不幸被Barr小体缠上的倒霉鬼。核仁随体遂被改名作X小体，后来干脆又叫Barr小体了。但Barr当时并没有对它与雌性体内X染色体的准确关系进行研究。实际上，雌猫的两条X染色体中，只有一条会形成Barr小体。1962年，M. F. Lyon指出，带有Barr小体的X染色体应当没有活性，他的结论可能有早先Morishima的研究作为基础。后者曾发现，在间期这条带Barr小体的X染色体复制比其他染色体要晚。Lyon的完整的说法是：

失活是在两条X染色体中随机选择的。

失活发生在胚胎发育早期。

杂合体雌性在基因表达作用上是嵌合体（有些表达母系，有些表达父系）。

但美籍日裔学者大野乾(Susumo Ohno)对此进行了反驳。其错误之处太明显了——如果真的失去活性，那么核型47, XXY就应该是正常男性，45, X就应该是正常女性。然而从未有人说过这两种核型的人会表现得有多正常，如真正的“正常人”那样。核型为47, XXY在遗传病学上称为Klinefelter综合征，1942年由Klinefelter描述，症状是睾丸小，功能低下，3%患者不育。1952年，Bradbury发现，患者的细胞内有Barr小体。还有个49, XXXXY，则叫做“变异型克林菲尔特综合征”，患有颅面和四肢多发畸形，X染色体数量与智商成反比，有3个Barr小体。核型为45,X则是Turner综合征，或者“先天性卵巢发育不全”，症状是身材矮小、乳房和乳头发育不全，外阴幼稚，卵巢发育不全，乃至不育。这直接导致了对X染色体上一部分基因不参与失活的猜测。Shapiro(1979)、Purtilo & Nurni(1982)相继发现了这些“失活”X染色体上的一些基因依然有转录活性，这直接导致了所谓的Lyon假说的发展。这些不参与失活的X染色体片段，包括XY染色体尚存在交叉互换的部分即拟常染色体区域(pseudo-autosomal region, PAR)，以及X失活中心(Therman, 1974;Matlei, 1981)、X短臂附加失活中心(Nakagome, 1982)、活性b区(Therman, 1976)等等。还发现了不完全剂量补偿机制，比如有些基因只是被减活，只是表达产物少，如Xg、MIC2X、甾体硫酸酯酶基因(steroid sulphatase gene,STS)（顺带一提，有意思的是，这个基因在人类中是伴X的，在老鼠中却是个拟常染色体基因）等。有的基因则是在X失活后通过某些途径再复活，如(G6PD-A、HDRT、PGK等)。当然这是后话。后来Lyon似乎开始走火入魔，“其实是Y染色体一部分片段易位到了X染色体上造成Y染色体今天这么短的”的理论横空出世，几乎与Ohno在他的书中提出的理论和举出的大量证据相去甚远——而Ohno当时是当之无愧的最出色的性染色体进化研究者。

现在，我们知道了，剂量补偿机制在不同物种间是多样的，在同一物种内更有多种形式。哺乳动物牺牲雌性的一条X染色体，这样雌性和雄性都只有一条未失活的X染色体，其表达水平相比Y染色体发生退化之前提高了一倍，这个假说也是Ohno提出的。有人验证了这个假说：把X染色体上的某个基因移到常染色体上，结果表达水平下降到了原来的一半。而果蝇则是由一个蛋白质-RNA复合体MSL（“MSL”竟然是“雄性特异性致死”(male-specific lethal)的缩写，足见剂量补偿机制对于果蝇来说居然上升到了事关小命的地步）控制的（这个RNA名叫roX RNA），也可能是雌性以X染色体与常染色体(1:1)数量的比例为信号，激活sxl基因，比如导致雄性致死基因msl-2剪切异常，使所得蛋白无效，在雄性中这个比例是0.5，msl-2可正常表达；对于鸟类来说，其受到剂量补偿机制调控的基因大多位于Z染色体上的雄性高甲基化区域(male hypermethylated region, MHM)，在雌性体内它被非编码的RNA覆盖，并富含16-赖氨酸乙酰化组蛋白H4(acetylated lysine 16 on histone H4,H4K16ac)，很可能是这些RNA募集了乙酰转移酶，由此提高了单Z的雌性中关键基因的表达水平；而对于有5对性染色体的鸭嘴兽，情况就更复杂了。

很显然，没有性染色体进化就没有剂量补偿。Ohno几乎最早察觉到剂量补偿因为性染色体的形成而出现的必然性。在X染色体与常染色体之间发生的DNA片段易位，似乎会导致相比常染色体之间的片段易位更严重的后果——似乎是一个无须证据也能自明的道理，而Ohno基于大量的实际考察，则由此得出了一个更加博人眼球的结论，即蛇、鸟类和哺乳动物都应该分别共享祖先Z/X染色体。这个概念便是人们所熟悉的Ohno法则。从Ohno法则出发，继续推论：如若是在某种哺乳动物身上什么基因是伴X的，那么在其他任何哺乳动物身上，这个基因也是伴X的。

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Figure origins

第5面：Ref.[8]

第6面上：张勇, 邱文元. Y染色体的回文结构与男性生育[J]. 生命的化学, 2005(06):43-45.

第6面下：Ref.[10]

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